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作者：施焕中 2010-09-27
支气管哮喘是多种炎症细胞及细胞因子参与的慢性气道炎症性疾病，其重要特征之一就是气道管腔内可以出现大量嗜酸粒细胞。嗜酸粒细胞的浸润和活化甚至可以出现在轻、中度哮喘的气道局部，并与支气管上皮损害和气道高反应性密切相关。越来越多的证据表明，T淋巴细胞产生的细胞因子参与调节嗜酸粒细胞的募集活化和其他生物学作用，其中最令人感兴趣的是Th2细胞产生的白介素 （IL）-5。IL-5在体外能介导嗜酸粒细胞前体细胞的终末分化，激活成熟的嗜酸粒细胞；在体内则能延长过敏性炎症部位嗜酸粒细胞的生存时间。IL-5还能选择性增强嗜酸粒细胞脱颗粒以及抗体依赖性的细胞毒作用，并增强其对血管内皮的黏附能力。随后的动物研究证实抗IL-5单克隆抗体可长期抑制肺嗜酸粒细胞浸润和气道高反应性。IL-5基因敲除小鼠在过敏原激发后不会产生嗜酸粒细胞增多和气道高反应。在人类，哮喘患者吸入IL-5后大量的嗜酸粒细胞被动员浸润到气道并被激活。此外，IL-5还可以促使过敏性哮喘患者的气道反应性增高，其机制与激活嗜酸粒细胞释放毒性蛋白有关。
美泊利单抗是一种合成的高亲和力、无补体结合的人IL-5特异性抗体（IgG1），它通过与嗜酸粒细胞表面的IL-5受体复合物的A链结合来阻断IL-5的作用。Leckie等观察了抗IL-5单克隆抗体在变应原诱导的气道高反应性和气道炎症方面的治疗效果。结果表明尽管应用IL一5抗体后能显著降低血液及气道中的嗜酸粒细胞，但对过敏原反应及气道高反应性没有影响。Flood-Page等在轻度哮喘患者中用三倍剂量的美泊利单抗治疗了20周后，仍然只能部分降低哮喘患者气道组织中嗜酸性粒细胞而不能达到完全根除。
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验评估了静脉输注美泊利单抗治疗难治性哮喘的疗效，结果显示，与安慰剂相比，250和750mg的美泊利单抗显著减少了循环血液及痰中的嗜酸性粒细胞，但却不能改善FEV1及哮喘的症状评分。这一结果表明，对于难治性哮喘的患者，抗IL-5的治疗并不能改善他们的肺功能及哮喘症状；并且，与Leckie等人[14]的研究结果一致，美泊利单抗对于过敏原反应及气道高反应性没有作用；在另一项试验中，研究者换用了其它的抗人IL-5抗体，结果依然如此。鉴于此，研究者推测嗜酸粒细胞并非迟发型哮喘反应中的关键细胞，它的存在与否并不影响哮喘的病程。对于未吸入皮质醇激素的患者，研究显示美泊利单抗治疗的效果不佳，但必须注意的是，试验中平行对照组设计的缺陷以及缺乏有效的研究终点影响了试验结果的判断。
由于既往关于美泊利单抗治疗轻中度哮喘的试验时间均较短，且结果均为阴性，以致无法评估药物对于频繁发作哮喘的疗效。但是最近两项研究中，美泊利单抗显示了较好的疗效。Haldar等人进行了随机、双盲、平行、安慰剂对照的临床研究，结果显示，相比安慰剂组，美泊利单抗显著减少了50周内哮喘急性发作的次数，极大改善了哮喘生活质量问卷的评分，并显著减少了患者外周血及痰液中的嗜酸粒细胞。Nair等人也进行了随机双盲平行试验，对照组为使用强的松后仍有哮喘症状且痰中持续存在嗜酸粒细胞的患者，结果显示美泊利单抗不仅能减少患者外周血和痰液中嗜酸粒细胞的数量，还能减少此类患者皮质醇激素的用量。
与以往有关抗IL-5抗体的研究不同，新的研究中，受试者的嗜酸粒细胞的数量更高一些。但是，应用美泊利单抗后，除了嗜酸性粒细胞数量的减少，哮喘的症状和FEV1并没有明显的改善。于此相反，皮质类固醇激素则能产生更广泛的抗炎效应控制哮喘，并且不依赖于美泊利单抗的作用。这一现象意味着在哮喘的发病过程中，并非只有嗜酸粒细胞的参与。
上述研究显示，嗜酸粒细胞在部分支气管哮喘患者的发病过程中起着重要作用，抗IL-5抗体的治疗能获得一定的临床疗效。